Λαπατινίμπη(Tyverb) και μεταστατικός καρκίνος μαστού που υπερεκφράζει το HER2-neu γονίδιο

Συγγραφέας Γεώργιος ΣαμέληςκλείσιμοΣυγγραφέας: Γεώργιος Σαμέλης Όνομα: Γεώργιος Σαμέλης
Email: gsamelis@otenet.gr
Site: http://www.iator.gr/microsite/samelis
Site 2: http://www.ongologos.gr

Πληροφορίες: Ογκολόγος – Παθολόγος Διευθυντής Ογκολογικής Μονάδας Ιπποκράτειου Νοσοκομείου Αθηνών Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών Ταμίας της Ελληνικής Εταιρείας Μαστολογίας Μετεκπαιδευτής στα Ογκολογικά Νοσοκομεία Free University Amsterdam και Gystave Roussy, ΠαρίσιΠροβολή άρθρων του συγγραφέα Γράφτηκε στις 10 Ιουνίου 2010,

Εισαγωγή

Μία στις 9 ελληνίδες γυναίκες σε κάποια στιγμή της ζωής της θα νοσήσει από Ca μαστού. Το 30% εξ αυτών που θα ανακαλύψουν ότι έχουν Ca μαστού υπερεκφράζουν το HER2-neu γονίδιο. Σε αυτές τις γυναίκες, η χορήγηση της τραστουζουμάμπης (Herceptin) στη συμπληρωματική χημειοθεραπεία ή στη θεραπεία της μεταστατικής νόσου βοηθά στην ελάττωση των υποτροπών και στην ύφεση της μεταστατικής νόσου, ώστε ο καρκίνος του μαστού να γίνει μία χρόνια πάθηση.

Όταν όμως αναπτυχθεί αντίσταση στη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, τι γίνεται τότε; Τότε έρχεται η νέα στοχευμένη θεραπεία με λαπατινίμπη να καλύψει το θεραπευτικό κενό.

Η βιολογία και ο μηχανισμός δράσης της λαπατινίμπης

Η τραστουζουμάμπη αναγνωρίζει το εξωκυττάριο τμήμα του ErbB2 και επάγει την αντι-νεοπλασματική δράση. Οι ErbB2 υποδοχείς σηματοδοτούνται μέσω δύο κύριων μονοπατιών: MAPK και PI3K. Ανοσοποιητικά κύτταρα δένουν στην τραστουζουμάμπη και απελευθερώνουν ουσίες που προωθούν το θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Η επίδραση της τραστουζουμάμπης στην κυτταρική σηματοδότηση δεν είναι καλά κατανοητή. Η δραστηριότητα έχει αποδοθεί σε αντισωματοεξαρτώμενη κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC)

Οι στόχοι του Tyverb: ErbB1 και ErbB2

Το ErbB1 μονοπάτι αποτελεί  σημαντικό θεραπευτικό στόχο στον καρκίνο του μαστού. Μπορεί να είναι σημαντικός σε άλλους τύπους καρκίνου ή καρκίνων του μαστού που αναπτύσσουν ανθεκτικότητα στην ErbB2 στοχευμένη θεραπεία.

Το Tyverb δρα ενδοκυτταρικά, απευθείας και αποτελεσματικά αναστέλλοντας την μετάδοση σήματος (Σχήμα 1)

Πιθανοί μηχανισμοί αντίστασης του Trastuzumab

Το Tyverb φαίνεται να είναι δραστικό στους όγκους που εκφράζουν τον ελλιπή ErbB2 υποδοχέα p95ErbB2

Έκφραση του ελλιπούς ErbB2 (p95ErbB2) και ποια είναι η  κλινική σημασία του

Μπορεί να απορρέει μέσω πρωτεολυτικής αποκοπής ή εναλλακτικής θέσης έναρξης της μετάφρασης. Εντοπίζεται σε πάνω από το 30% των ErbB2-θετικών κυτταρικών γραμμών και όγκων του καρκίνου του μαστού. Συσχετίζεται με το βαθμό λεμφαδενικής συμμετοχής, και με μειωμένη συνολική επιβίωση και επιβίωση ελεύθερης νόσου.

Η δραστηριότητα του Trastuzumab αλλά όχι του Tyverb εμφανίζεται εξαρτημένη του PI3K μονοπατιού. Καταδεικνύεται από τον αντίκτυπο της απώλειας του PTEN

Το Tyverb μπορεί να δρα εκεί που το trastuzumab δεν μπορεί

2^ης γραμμής θεραπεία σε μεταστατική νόσο. Εδώ υπάρχει θεραπευτικό κενό

Παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα της τραστουζουμάμπης στο πλαίσιο μεταστατικής νόσου, έως και 40-50% των ασθενών δεν ανταποκρίνονται σε θεραπεία που περιλαμβάνει τραστουζουμάμπη, ενώ η πλειοψηφία των ασθενών παρουσιάζουν εξέλιξη της νόσου εντός 1 έτους. Η αντιμετώπιση των εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού παραμένει μία πρόκληση.

Επί υποτροπής της νόσου τι γίνεται;

Οι ενδείξεις της κλινικής αξίας της τραστουζουμάμπης πέραν της εξέλιξης βασίζονται σε αναδρομικές μελέτες και σε μελέτες παρατήρησης. Η τραστουζουμάμπη ενδείκνυται για χρήση έως την εξέλιξη της νόσου. Αποτελεί τη μοναδική εγκεκριμένη θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με ErbB2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού που δεν ανταποκρίνονται ή παρουσιάζουν εξέλιξη με τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη είναι η λαπατινίμπη.

Φάσης III, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη του συνδυασμού λαπατινίμπης και καπεσιταμπίνης έναντι της μονοθεραπείας με καπεσιταμπίνη (μελέτη EGF100151)

399 ασθενείς με ErbB2-θετικό τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου μετά από προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνη, ταξάνες και τραστουζουμάμπη τυχαιοποιήθηκαν στο να λάβουν λαπατινίμπη 1250 mg po qd συνεχώς + καπεσιταμπίνη 2000 mg/m2/d po ημέρες 1–14 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες  έναντι μονοθεραπείας με καπεσιταμπίνη 2500 mg/m2/ημέρες
po ημέρες 1–14 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες (Σχήμα 2).

Η θεραπεία συνεχίζεται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου. Η λαπατινίμπη σε συνδυασμό με την καπεσιταμπίνη προσέφερε σημαντικά μεγαλύτερο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου σε δύσκολα αντιμετωπίσιμους πληθυσμούς ασθενών.

Ο συνδυασμός λαπατινίμπης και πακλιταξέλης κατέδειξε σημαντικά καλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι της μονοθεραπείας με πακλιταξέλη σε αναδρομική ανάλυση ErbB2-θετικής υποομάδας (Πίνακας 1)

HR = αναλογία κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ORR = ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, NA = δεν διατίθεται, TTP = χρόνος έως την εξέλιξη, OS = συνολική επιβίωση

Παραδείγματα θεραπειών πρώτης γραμμής με στοχευμένους παράγοντες επί ErbB2-θετικού καρκίνου του μαστού: σύγκριση μεταξύ των δοκιμών (Πίνακας 2)

*Μικρή αναδρομική ανάλυση υποομάδων. †Τα δεδομένα προέρχονται από μία αναδρομική ανάλυση μία υποομάδας ασθενών με ErbB2 IHC 3+ νόσο που αντιμετωπίστηκαν με τραστουζουμάμπη ± πακλιταξέλη. ‡Υποομάδα 235 ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με τραστουζουμάμπη + χημειοθεραπεία.**θεραπευτικό σχήμα της μελέτης = τραστουζουμάμπη + ντοσεταξέλη. Η ντοσεταξέλη επιδεικνύει ελαφρώς υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης από την πακλιταξέλη. ORR = ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (πλήρης ή μερική ανταπόκριση), TTP = χρόνος έως την εξέλιξη, OS = συνολική επιβίωση, qd = άπαξ ημερησίως.

Tyverb plus bevazicumab

Αποτελέσματα της συγχορήγησης ήταν 12 εβδομάδες PFS σε 62.3% των ασθενών  (ελεύθερες εξέλιξης της νόσου κατά την εβδομάδα 12), ενώ η μονοθεραπεία με CB : 34.4%  (κλινικό οφέλος= πλήρης ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση + σταθεροποιημένη νόσος ≥ 24 εβδομάδες)

Ο συνδυασμός ήταν πού κάλά ανεκτός με αποδεκτή τοξικότητα

Διάρροια (Βαθμού 3) : 3%

Αναφέρθηκαν δύο ασυμπτωματικές μειώσεις του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (Βαθμού 2), μία γαστρεντερική αιμορραγία (Βαθμού 3) και ένα υπερτασικό επεισόδιο (Βαθμού 3).

Tyverb συνδυασμοί στον καρκίνο του μαστού (Πίνακας 3)

qd=once daily; q3wk=every 3 weeks; qwk=weekly; MTD=maximum tolerated dose; AC=anthracyclines; P=paclitaxel

Συμπέρασμα

Καταλήγοντας βλέπει κανείς ότι, επί ανθεκτικότητας στη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, σε ύπαρξη εγκεφαλικών μεταστάσεων ή σε πρόοδο νόσου υπό χορήγηση Herceptin, η στοχευμένη θεραπεία με λαπατινίμπη (Tyverb) αποτελεί μονόδρομο. Οι συνδυασμοί της λαπατινίμπης με ταξάνες, μπεβασιζουμάμπη ή με ορμονική θεραπεία είναι υπό έρευνα σε μελέτες φάσης ΙΙ – ΙΙΙ.

Η λαπατινίμπη έχει ένδειξη για τον μεταστατικό καρκίνο του μαστού σε γυναίκες ανθεκτικές σε προηγούμενη χημειοθεραπεία με τραστουζουμάμπη και ανθρακυκλίνες.  Η ένδειξη χορήγησης του φαρμάκου είναι 1250 mg (5 χάπια) ημερησίως μαζί με καπεσιταμπίνη 2 gr/m² για 14 ημέρες σε κύκλο 3 εβδομάδων.

Προτεινόμενη βιβλιογραφία

1. Citri & Yarden. Nature Rev Molecular Cell Biol 2006;7:505-16
2. Wiseman et al. Cancer 2005;103:1770-7
3. Nahta & Esteva. Breast Cancer Res 2006;8:215
4. Clynes et al. Nat Med 2000;6:443-6
5. Gennari et al. Clin Cancer Res 2004;10:5650-5
6. Arnould et al. Br J Cancer 2006;94:259-67
7. Dennison et al. Invest New Drugs 2007;25:545-51
8. Smith et al. J Clin Oncol 2007;25:3816-22
9. Langer. Cancer 2008;112:2635-45
10. Nouri et al. Int J Mol Med 2000;6(:495-500
11. Ritter et al. Clin Cancer Res 2007;13:4909-19